Inquadramento e terapia dell'infezione da HP: le Linee-Guida italiane

Introduzione

Con una prevalenza che si spinge fino al 50%, l'infezione da Helicobacter pylori (HP) è molto frequente nella popolazione generale¹. È il principale agente eziologico di diverse patologie gastroduodenali (gastrite, dispepsia, ulcera peptica, linfoma gastrico MALT, adenocarcinoma) e di manifestazioni sistemiche, tra cui l'anemia da carenza di ferro e di vitamina B12, e la porpora trombocitopenica idiopatica. L'HP è stato inserito nel gruppo degli agenti carcinogeni di tipo 1 per il cancro dello stomaco; pertanto, la sua eradicazione svolge un ruolo importante nella prevenzione primaria del cancro gastrico.

Di conseguenza, tutti i soggetti con infezione accertata da HP dovrebbero ricevere una terapia eradicante. In quanto legata alle suddette condizioni patologiche, in alcuni casi di particolare gravità, è necessario che l'infezione debba essere ricercata nei pazienti che raccontano sintomi da dispepsia², in quelli con ulcera peptica accertata e nei pazienti che assumono in cronico ASA o FANS soprattutto se hanno una storia di ulcera peptica³. Diversi studi hanno suggerito un ruolo protettivo dell'HP nei confronti della MRGE attraverso una riduzione della secrezione di acido gastrico. Tuttavia, l'eradicazione del batterio non è associata a peggioramento della MRGE ma, dato che il trattamento prolungato con inibitori di pompa protonica (PPI) facilita la migrazione del batterio dall'antro al corpo gastrico con conseguente rischio di sviluppo di gastrite atrofica e di cancro gastrico, l'infezione da HP dovrebbe essere ricercata ed eradicata in tutti questi soggetti⁴ (Tabella 1).

L'aumentata resistenza di HP agli antibiotici comunemente utilizzati (claritromicina, metronidazolo) per la sua eradicazione è un problema che sta diventando sempre più cruciale anche per la scarsa praticabilità in Italia di antibiogramma su campioni in coltura. Pertanto, il trattamento dell'infezione da HP nella pratica clinica è basato necessariamente su terapie empiriche e di conseguenza soggetto a revisione frequente degli schemi terapeutici. Il metodo diagnostico non invasivo preferito per individuare un'infezione da HP è il breath test con urea marcata (¹³C-UBT), che presenta una sensibilità del 96% e una specificità del 93%⁵. Il test ELISA per la ricerca di antigeni fecali (SAT) di HP, ha prestazioni diagnostiche analoghe a quelle del ¹³C-UBT, con sensibilità e specificità rispettivamente del 93.3% e del 93.2%. Il test su feci non può essere eseguito in pazienti con diarrea; tuttavia, appare come un'alternativa all'UBT nei pazienti anziani, nelle donne in gravidanza e in altre categorie di pazienti per le quali l'esecuzione di un test del respiro può risultare problematica⁶. Per ridurre al minimo la probabilità di risultati falsi negativi, entrambi i test diagnostici dovrebbero essere eseguiti almeno 4 settimane dopo la sospensione dell'uso di antibiotici o composti a base di bismuto, e 2 settimane dopo la sospensione dei PPI⁶. Gli antiacidi ed i protettori di mucosa non compromettono invece la sensibilità dei test.

Terapia di prima linea dell'infezione da HP: dalla triplice terapia alle strategie guidate dall'antibiotico-resistenza

Per oltre vent'anni la triplice terapia con PPI, amoxicillina e claritromicina ha rappresentato il trattamento standard dell'infezione da HP. Oggi questo paradigma è profondamente cambiato. Le Linee-Guida italiane^6,7 indicano la quadruplice terapia con bismuto come il regime di riferimento della terapia empirica di prima linea, affiancata dalla terapia concomitante e, nel particolare contesto epidemiologico italiano, anche dalla terapia sequenziale. La tradizionale triplice terapia con claritromicina mantiene invece un ruolo molto limitato, riservato esclusivamente alle aree con documentata resistenza alla claritromicina inferiore al 15%.

Il razionale di questa scelta è semplice: l'antibiotico-resistenza ha modificato profondamente l'approccio terapeutico. In Italia la prevalenza di ceppi resistenti alla claritromicina supera nella maggior parte delle regioni la soglia critica del 15%, oltre la quale tutte le principali Linee-Guida internazionali sconsigliano l'impiego empirico della triplice terapia classica. A ciò si aggiunge la limitata disponibilità di test di sensibilità antibiotica, che rende nella pratica inevitabile una scelta terapeutica empirica. La posizione delle Linee-Guida italiane è sostanzialmente sovrapponibile a quella del Maastricht VI/Florence Consensus² e delle più recenti Linee-Guida dell'American College of Gastroenterology⁸, che identificano nella quadruplice terapia con bismuto la strategia preferenziale nelle aree ad elevata o sconosciuta prevalenza di resistenza alla claritromicina. Il motivo è rappresentato dalla sua elevata efficacia, che rimane sostanzialmente preservata anche in presenza di resistenza alla claritromicina e, nella maggior parte dei casi, di doppia resistenza claritromicina-metronidazolo. La concomitante può rappresentare una valida alternativa, mentre la terapia sequenziale continua a mantenere un ruolo nelle Linee-Guida italiane grazie ai favorevoli risultati ottenuti negli studi nazionali, meno riproducibili in altri Paesi.

La scelta della quadruplice terapia con bismuto non deriva pertanto soltanto dalla efficacia osservata negli studi clinici, ma soprattutto dalla maggiore robustezza microbiologica dello schema terapeutico. In un'epoca caratterizzata da una crescente diffusione delle resistenze antibiotiche, utilizzare un regime meno influenzato dalla claritromicina rappresenta probabilmente la strategia più razionale per massimizzare il successo dell'eradicazione già al primo tentativo, evitando il ricorso a trattamenti successivi e contribuendo ai principi di antibiotic stewardship. Tutti gli schemi terapeutici raccomandati prevedono l'impiego di un PPI (Tabella 2), fondamentale per ottenere un'adeguata soppressione della secrezione acida gastrica e massimizzare l'efficacia degli antibiotici. I bloccanti competitivi del potassio della pompa acida gastrica (P-CAB), che rappresentano un'alternativa ai PPI e hanno dimostrato risultati promettenti nei Paesi in cui sono disponibili, non sono stati inclusi nelle Linee-Guida italiane poiché, al momento della loro elaborazione e successiva pubblicazione, non erano ancora approvati e disponibili in Italia. È importante ricordare che l'efficacia di qualsiasi schema dipende strettamente dall'aderenza terapeutica. I regimi attuali prevedono infatti numerose somministrazioni quotidiane e una durata di almeno 10-14 giorni, caratteristiche che possono ridurre la compliance soprattutto nei pazienti anziani e in politerapia. Per il Medico di Medicina Generale (MMG) diventa quindi fondamentale dedicare tempo alla spiegazione della terapia e a motivare il paziente a completare correttamente il trattamento. I probiotici possono rappresentare un utile complemento alla terapia eradicante. Le metanalisi disponibili mostrano un beneficio principalmente nella riduzione degli effetti indesiderati della terapia antibiotica, con un miglioramento della tollerabilità e dell'aderenza al trattamento, mentre l'incremento dei tassi di eradicazione rimane limitato. Per questi motivi le Linee-Guida italiane ne suggeriscono l'impiego con una raccomandazione condizionata a favore e qualità delle evidenze di grado moderato^6,7.

Rimane infine una criticità organizzativa. Nonostante la disponibilità di Linee-Guida nazionali aggiornate, nella pratica quotidiana persistono importanti scostamenti dalle raccomandazioni. La triplice terapia con claritromicina continua a essere prescritta con frequenza superiore a quella auspicabile, spesso senza una valutazione del rischio di resistenza o di precedenti esposizioni ai macrolidi^9,10. Ridurre questo divario tra evidenze e pratica clinica rappresenta oggi una delle principali sfide per migliorare il successo dell'eradicazione dell'HP e contenere l'ulteriore sviluppo dell'antibiotico-resistenza.

Terapie di seconda e terza linea e terapie di salvataggio nell'eradicazione dell'infezione da HP

La gestione dei pazienti nei quali il trattamento iniziale non ha ottenuto l'eradicazione richiede oggi una strategia strutturata, basata sull'anamnesi farmacologica, sull'esposizione pregressa agli antibiotici e, quando possibile, sui risultati dei test di sensibilità. Le Linee-Guida concordano nel raccomandare che ogni successivo schema terapeutico utilizzi antibiotici differenti rispetto a quelli già impiegati, evitando di ripetere regimi risultati inefficaci, salvo specifiche eccezioni^6,7. La conferma dell'eradicazione di HP è fondamentale per identificare i pazienti con infezione persistente, che rimangono esposti al rischio di complicanze quali ulcera peptica, adenocarcinoma gastrico e linfoma gastrico MALT⁸ ed è pertanto raccomandata in tutti i pazienti sottoposti a trattamento di prima linea. Il test di guarigione va eseguito mediante ¹³C-UBT, test antigenico fecale o, quando indicato, su biopsia, almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia. Per evitare risultati falsamente negativi, i PPI devono essere sospesi almeno 2 settimane prima dell'esame.

Dopo il fallimento della terapia di prima linea, la scelta del trattamento di seconda linea dipende essenzialmente dal regime inizialmente utilizzato (Figura 1). Qualora sia stata già impiegata una terapia di prima linea concomitante contenente claritromicina, il trattamento di scelta diventa la quadruplice terapia con bismuto associato a PPI ad alte dosi per 10 giorni. Questo schema ha dimostrato tassi di eradicazione intention-to-treat prossimi al 90% anche in contesti di multi-resistenza. Viceversa, nei pazienti già trattati con quadruplice terapia con bismuto, viene raccomandata una triplice terapia contenente levofloxacina per 14 giorni, purché non vi siano state precedenti esposizioni ai fluorochinoloni e la probabilità di resistenza sia contenuta. Solo nelle aree caratterizzate da bassa resistenza alla claritromicina (<15%) e in assenza di precedenti esposizioni ai macrolidi può essere considerato nuovamente un regime contenente claritromicina⁶. Quando anche il secondo trattamento fallisce, il paziente entra nel percorso della terapia di terza linea.

Le Linee-Guida italiane suggeriscono, come strategia empirica, una triplice terapia con levofloxacina per 14 giorni se tale antibiotico non è già stato utilizzato in precedenza. In alternativa, viene proposta la terapia duale ad alte dosi costituita da PPI tre volte al giorno associato ad amoxicillina 1 g tre volte al giorno per 14 giorni, considerata un'opzione efficace, ben tollerata e relativamente economica rispetto ad altri regimi complessi. Questa strategia sfrutta la bassissima prevalenza di resistenza primaria all'amoxicillina e ha dimostrato efficacia sovrapponibile ad altri regimi di salvataggio, con un profilo di tollerabilità estremamente favorevole¹¹. Nel contesto delle terapie di salvataggio (salvage therapy), impiegate dopo più fallimenti terapeutici, una delle principali opzioni è rappresentata dalla triplice terapia con rifabutina (PPI, amoxicillina e rifabutina per 12 giorni), efficace anche nei pazienti con infezione refrattaria, e dimostrante tassi di eradicazione superiori all'80%.

Il suo impiego è tuttavia riservato a casi selezionati, soprattutto dopo fallimenti multipli, per il rischio, seppur raro, di mielotossicità e per il possibile impatto sull'antibiotico-resistenza del Mycobacterium tuberculosis^6,7,12. Un'ulteriore prospettiva è rappresentata dai P-CAB, in particolare dal vonoprazan, che negli Stati Uniti è già raccomandato in associazione ad amoxicillina come regime di prima linea.

Sebbene abbia dimostrato elevata efficacia e un favorevole profilo di sicurezza, non è attualmente disponibile in Italia e pertanto non è incluso tra gli schemi terapeutici di seconda o terza linea nelle più recenti Linee-Guida nazionali^13,14. La Tabella 3 riporta i principali regimi di eradicazione di seconda e terza linea dell'infezione da HP utilizzati nella pratica clinica in Italia, con i relativi scenari clinici di impiego e gli schemi terapeutici raccomandati.

Di recente, un ruolo sempre più rilevante è attribuito alla terapia personalizzata, basata sul profilo di suscettibilità del ceppo di HP. Nei pazienti con infezione refrattaria e ripetuti fallimenti terapeutici, soprattutto dopo tre linee di trattamento, le Linee-Guida suggeriscono, quando disponibili, EGDS con coltura e test di sensibilità antimicrobica per impostare una terapia mirata (“tailored”) e limitare l'ulteriore selezione di resistenze. Accanto ai metodi fenotipici, le tecniche molecolari, quali PCR e sequenziamento di nuova generazione, possono consentire una più rapida identificazione delle mutazioni associate alla resistenza⁸. Tuttavia, il reale vantaggio della terapia guidata rispetto a un approccio empirico ben ragionato non è ancora definitivamente dimostrato^6,7. In tutte le Linee-Guida emerge un principio condiviso: ogni fallimento terapeutico deve orientare verso una scelta che si basi sull'epidemiologia locale, sui trattamenti già effettuati e sulla precedente esposizione agli antibiotici. L'obiettivo è massimizzare le probabilità di eradicazione, limitare l'insorgenza di nuove resistenze e favorire un approccio terapeutico personalizzato. Le strategie di trattamento devono essere quindi adattate al contesto epidemiologico locale, poiché i profili di resistenza antibiotica variano significativamente tra le diverse aree geografiche. Per questo motivo, pur condividendo principi comuni, le Linee-Guida internazionali presentano differenze nei regimi terapeutici raccomandati e la pratica clinica dovrebbe fare riferimento prioritariamente alle raccomandazioni locali, costantemente aggiornate sulla base dell'evoluzione dei pattern locali di antibiotico-resistenza¹⁵.

Le prospettive future nel trattamento dell'infezione da HP sono orientate verso un approccio sempre più personalizzato e innovativo. Oltre all'utilizzo dei PCAB, che garantiscono una soppressione acida più rapida e stabile rispetto ai PPI, sono in fase di sviluppo vaccini anti-HP, che potrebbero rappresentare in futuro una strategia efficace di prevenzione primaria, riducendo l'incidenza dell'infezione e delle sue complicanze. Un ulteriore filone di ricerca riguarda la modulazione del microambiente gastrico, attraverso la modifica della disponibilità di ossigeno, sfruttando le caratteristiche microaerofile del batterio per ostacolarne la sopravvivenza e la colonizzazione.

Sebbene tali strategie siano ancora in fase sperimentale, esse rappresentano promettenti prospettive per una gestione più efficace e sostenibile dell'infezione da HP, anche in contesti di dimostrata resistenza antibiotica elevata¹⁶. Un recente studio internazionale attribuisce all'Italia tassi di resistenza alla claritromicina nel 38% dei casi e resistenza alla levofloxacina nel 20-25% dei casi.¹⁷

In conclusione, l'infezione da HP rappresenta un importante campo di applicazione della medicina moderna basata su conoscenze specifiche di epidemiologia, resistenza agli antibiotici, appropriatezza diagnostica e terapeutica. L'insieme di questi concetti in continua evoluzione e dell'opportuna applicazione degli stessi sono alla base delle Linee-Guida organo di raccomandazione e di tutela professionale per il clinico. L'importanza infine dell'argomento, ha di recente fatto sì che anche la revisione e la pubblicazione della nuova nota 01 di AIFA sulla prescrivibilità dei PPI abbia decisamente preso in considerazione i trattamenti eradicanti l'infezione da HP.